科学家们发现了突破癌症免疫疗法瓶颈的一条康庄大道,而他们的答案看似无比简单:钾离子。

文章作者:管理一号 | 2019-03-29
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今日,美国国立卫生研讨院(NIH)和美国国立癌症研讨所(NCI)的科学家们带来了一项重磅研讨,并凭其重要性荣登《科学》杂志的封面。研讨中,科学家们发现了打破癌症免疫疗法瓶颈的一条阳关大道。而他们的答案看似无比简略:钾离子。

▲本研讨荣登《科学》封面(图片来历:V。 Altounian/Science)

曩昔几年里,免疫疗法的面世,极大改变了人类医治癌症的格式:在免疫疗法的帮忙下,许多原本无药可治的晚期癌症也能得到长时间操控,乃至是“功用性康复”。但是,肿瘤免疫疗法并非“全能药”,而是有其瓶颈。其间,最要害的一个瓶颈在于,只要20%-30%的患者对免疫疗法有反响。关于大部分癌症患者而言,免疫疗法并不起效。

令人奇怪的是,在患者的肿瘤周围,医师们仍然能够发现许多免疫T细胞。但这些抗癌卫兵却仅仅静悄悄地待在肿瘤旁,迟迟没有建议进犯,让人们百思不得其解。多年来,科学家们一向想要找到这一现象的背面原因。现在的干流观念以为,肿瘤微环境按捺了免疫T细胞的功用。

▲本研讨的负责人Nicholas Restifo博士(图片来历:NCI,Bill Branson)

从前,癌症免疫专家Nicholas Restifo博士曾带领团队一探肿瘤微环境的奥妙。他们发现,逝世的癌细胞会开释高浓度的钾离子,而这些钾离子能让周围的T细胞损失进犯癌细胞的才能。在今日的这篇论文里,研讨人员们进一步拓宽了他们的发现。而这一发现有望带来更好的免疫疗法。

首要,这支团队答复了钾离子为啥能够按捺T细胞的活性。他们发现,假如环境中的钾离子浓度过高,T细胞的代谢会遭到严重影响,无法从周围环境里汲取养分,然后处于“养分不良”的状况。能够幻想,连饭都吃不到的T细胞,天然无法有用抗击肿瘤。

▲钾离子能对T细胞带来多种影响(图片来历:《科学》)

此外,研讨人员们还发现了一个十分风趣的现象。在钾离子的影响下,T细胞的表观遗传学润饰会发生变化,影响T细胞的分解。所以,这些T细胞一向被捆绑在“干细胞状况”之下,只会不断自我仿制,却无法顺畅分解成具有杀伤性的效应T细胞。这就能够解说,为啥集合在肿瘤周围的很多T细胞会对病灶无动于衷。

理清生物学机理后,“干细胞状况”这五个字招引了研讨人员的留意。

▲本研讨有望带来更好的免疫疗法(图片来历:《科学》)

本来,人们正在活跃研制一种新式的免疫疗法——医师们希望从患者体内别离出肿瘤滋润的免疫T细胞,在体外不断扩增,并将T细胞大军输回患者体内,以求对肿瘤建议凶狠的进犯。这一疗法被称为“过继性T细胞疗法”,仅在少量患者中取得了成功。多项临床前和临床试验标明,T细胞的“干细胞状况”是这种疗法的成功要害。已然长时间触摸高浓度钾离子的T细胞还能坚持“干细胞”的初心,它们能否带来更强力的过继性细胞疗法?

为了验证这一战略的可行性,研讨人员们首要从多位癌症患者身上别离出了肿瘤滋润T细胞,并在富含钾离子的体外环境中进行扩增。研讨证明了他们的猜想——尽管钾离子在肿瘤微环境中会按捺免疫T细胞的活性,但它给过继性细胞疗法带来的收益却更为显着:这些T细胞的一些要害生物标志物水平显着升高,预示它们或许具有更强的作用。

在小鼠体内,这些细胞的作用也得到了证明。相同是经过钾离子的处理后,扩增的T细胞被输注回了黑色素瘤小鼠体内。研讨发现,没有承受任何T细胞输注的小鼠,不到20天就悉数逝世;承受一般T细胞输注的小鼠尽管活得更久,但在医治的30多天后,逝世率就挨近80%。相比之下,已经在体外历经过钾离子洗礼的T细胞,面临恶劣的肿瘤微环境,展示出了惊人的医治作用。30多天后,小鼠的存活率高达100%,肿瘤面积也得到了很好的操控。

▲经过钾离子处理后,体外扩增的T细胞在小鼠模型里展示了惊人的抗癌作用(图片来历:《科学》

更令人欢喜的是,经过对背面生物学通路的了解,咱们有望直接运用药物,到达相同的作用。研讨人员们发现,经过直击这条通路里的要害酶,一种叫做2-HC的分子也能够进步T细胞的抗癌作用。

相同是在小鼠模型里,没有承受T细胞的小鼠在20天左右悉数逝世,承受了一般T细胞输注的小鼠,在50天左右悉数逝世。

而当T细胞承受了2-HC处理,并输注到小鼠体内的50天后,这些小鼠的存活率相同到达了100%!

▲本研讨的要害信号通路(图片来历:《科学》)

“本研讨协助咱们更好地了解了癌症免疫疗法的机制,也有望让免疫疗法变得更好,更为耐久。” Restifo博士说道。《科学》杂志的专文评述也指出,该研讨带来了增强免疫疗法的新战略。

未来,这群科学家希望发动临床试验,查验这一疗法在人类患者中的医治潜力。咱们等待提前听到好消息!

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