科学家已经找到对付肿瘤外泌体的办法。

文章作者:管理一号 | 2019-04-11
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2018年8月,咱们曾报道华人科学家发现肿瘤能通过外泌体开释PD-L1,猖狂地约束全身免疫系统,构成患者免疫力低下。

不过,它们猖狂到头了,科学家现已找到抵御肿瘤外泌体的方法。

最近,加州大学旧金山分校的Robert Blelloch教授团队发现,肿瘤分泌的外泌体或许进入肿瘤引流淋巴结和脾脏中,克制免疫细胞。他们还发现,克制肿瘤外泌体的构成和开释,能消除多种肿瘤对PD-L1克制剂的耐药性,并让免疫系统构成对该肿瘤的长期免疫回想,使其充当了肿瘤疫苗。

此外,该研讨还指出,在某些癌症中,将肿瘤组织中的PD-L1表达水平作为猜想免疫治疗效果的标志物,是不准确的,而血液中的PD-L1水平也应当是一个需求考虑的要素。相关研讨宣告在顶级期刊《细胞》上,论文的第一作者是Mauro Poggio博士和Tianyi Hu博士[1]。

Robert Blelloch教授

从论文来看,Robert团队应当是在2018年那篇《天然》论文宣告之前,就独立发现了肿瘤通过外泌体开释PD-L1约束全身免疫系统的现象,所以这篇文章将从发现之初初步讲起。

PD-(L)1克制剂敞开了癌症免疫治疗的新时代,但是其约束也相同为咱们所熟知,那就是只需一小部分人(10%-30%)能从该疗法中获益[2]。为了处理这个问题,在进行免疫治疗前,人们通常会先对患者肿瘤组织的PD-L1表达水平进行检测,以便找出或许对免疫治疗获益的患者。

从原理上看,这个方法是行得通的,癌细胞运用PD-L1蛋白克制免疫系统,那么PD-L1表达水平更高的肿瘤也应该更能照应免疫治疗,这在许多临床研讨中也得到了证明。

不过,Robert团队在研讨前列腺癌时,却发现了令人捉摸不透的现象。研讨人员对癌细胞PD-L1的转录水陡峭蛋白水平进行检测发现,前列腺癌细胞PD-L1的mRNA水平足足是黑色素瘤细胞的15倍,通过一系列对mRNA翻译率的检测,研讨者认为,比较黑色素瘤细胞,前列腺癌细胞应当是出产了千亿国际的PD-L1蛋白的。

可奇怪的是,这两种癌细胞表面的PD-L1蛋白水平却是恰当的。更奇怪的是,黑色素瘤能很好地照应PD-L1克制剂,而前列腺癌却不行[3]。

前列腺癌细胞的PD-L1mRNA的水平要高得多

Robert团队初步寻找前列腺癌细胞出产的巨量PD-L1蛋白的去向。 已然蛋白现已发作了,那它必定不或许随意消失。他们先是检测了细胞内的蛋白降解系统,并没有发现PD-L1被降解的条理。

那这些PD-L1蛋白终究去哪儿了呢?既不在细胞内,又没有被降解,那只能是被分泌到细胞外了。

所以,研讨人员检测了前列腺癌细胞的胞外囊泡,总算找到了消失的PD-L1蛋白的踪迹。并且发现,这些PD-L1蛋白都是通过外泌体被开释的(外泌体是胞外囊泡的一种)。

前列腺癌细胞开释含PD-L1蛋白的外泌体

肿瘤细胞通过外泌体开释PD-L1,天然不是为了干积德行善。

研讨人员发现,这些外泌体中的PD-L1蛋白,在体外可以克制T细胞的活化。他们在小鼠中也发现,这些外泌体在肿瘤引流淋巴结,这个免疫细胞阻击肿瘤细胞转移的前沿阵地,克制T细胞的活化和增殖,推动肿瘤的展开。此外,脾脏中的免疫细胞也受到了影响。

发现了问题,就或许找到处理问题的方法。已然含PD-L1的外泌体对肿瘤的展开至关重要,那么外泌体也或许是其缺陷。

外泌体的发作需求许多蛋白的帮忙,包括一个叫NSMASE2的酶,担任的外泌体生成,和一个叫RAB27A的酶,参与外泌体的分泌进程[4,5]。

研讨人员通过CRISPR技术,将前列腺癌细胞的NSMASE2、RAB27A或许PD-L1基因分别敲除,检测发现,这些癌细胞的增殖才干都没有受到影响,只是PD-L1或许外泌体被消除了。

将这些癌细胞打针到模型小鼠中,以正常的前列腺癌细胞作为对照。检测发现,对照组小鼠出现了明显的肿瘤生长。而PD-L1缺失或许不能分泌外泌体的癌细胞,并不能在小鼠中构成肿瘤,并且长期生存率远强于对照组。

以上实验说明,外泌体对前列腺癌的展开是至关重要的,而之前发现的前列腺癌对PD-L1克制剂的抗性,或许可以通过克制外泌体来处理。

敲在外泌体能克制前列腺癌的展开

不仅如此,当对这些早年接种过缺陷癌细胞的小鼠,再打针正常癌细胞时,发现其也不能在小鼠体内构成肿瘤了,小鼠构成了全身性的免疫回想,这些失掉外泌体的癌细胞充当了肿瘤疫苗!

而这个发现的意义不止约束于前列腺癌,之前的研讨发现,结直肠癌只能对PD-L1克制剂有部分照应,研讨人员估测外泌体在其中发挥了抗药效果。

所以,他们将癌细胞的外泌体分泌才干消除后,再用PD-L1克制剂进行治疗,发现明显进步了用PD-L1克制剂治疗的效果,部分解除了肿瘤的耐药性。当然,在结直肠癌中,敲在外泌体的效果不如前列腺癌好。

 

消除肿瘤细胞的外泌体,能增强PD-L1克制剂的治疗效果

 

这项研讨在多种肿瘤中证明,肿瘤会开释外泌体约束全身的免疫系统,促进肿瘤的展开,印证了之前的研讨,并将教导人们继续探求其他类型的肿瘤,是否也能通过外泌体的开释来约束免疫系统。

并且,他们还找到了克制肿瘤分泌外泌体才干的靶点,证明克制该靶点可以克制外泌体的构成,打败PD-L1克制剂的耐药性,并且还有助于机体构成肿瘤免疫回想,这为进步免疫治疗效果拓荒了新的路程。

此外,这个研讨还指出,现在通过检测肿瘤组织PD-L1蛋白水平的方法,并不能作为准确的免疫治疗标志物,还需求考虑血液外泌体中PD-L1的水平,至少在前列腺癌中是这样。、

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